Intégration de nanobots dans des circuits neuronaux comme thérapie future pour le traitement des troubles neurodégénératifs

Arthur Saniotis , ^{1, 2, *} Maciej Henneberg , ^{1, 2} et Abdul-Rahman Sawalma ³

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Abstrait

Des recherches neuroscientifiques récentes montrent que le cerveau humain est altéré par les appareils technologiques. Les améliorations des biotechnologies et des technologies informatiques augmentent désormais la probabilité de développement d'appareils d'augmentation cérébrale au cours des 20 prochaines années. Nous avons développé l'idée d'un dispositif nanocognitif «Endomyccorhizae like interface» (ELI) en tant que nouveau type de neuroprothèse future qui vise à faciliter les propriétés du réseau neuronal chez les personnes atteintes de troubles neurodégénératifs. La conception de notre ELI peut surmonter les problèmes de neuroprothèse invasive, d'inflammation postopératoire, d'infection et de dégradation neuroprothétique. La méthode dans laquelle notre ELI est connectée et intégrée aux réseaux neuronaux est basée sur un mécanisme similaire aux endomyccorhizes qui est la forme la plus ancienne et la plus répandue de symbiose végétale. Nous proposons que le principe des Endomyccorhizae pourrait être pertinent pour développer un point de croisement entre l'ELI et les réseaux neuronaux. Semblable aux endomyccorhizes, l'ELI sera conçu pour former des toiles, chacune connectant plusieurs neurones ensemble. L'ELI fonctionnera pour détecter les potentiels d'action et le transmettre aux neurones auxquels il se connecte. Cela devrait compenser la perte neuronale dans certains troubles neurodégénératifs, tels que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Mots - clés: symbiose nano-neuronale, endomyccorhize, couplage communicatif, problèmes post-chirurgicaux, liquide céphalo-rachidien

introduction

Des recherches neuroscientifiques récentes indiquent que le cerveau humain est altéré par les appareils technologiques. Des thérapies d'amélioration cognitive sont actuellement en cours pour remédier aux déficits neurocognitifs et neurodégénératifs chez les personnes atteintes de schizophrénie et de paraplégie / tétraplégie (Hogarty et Greenwald, 2006 ; Aflalo et al., 2015 ; Wojtalik et al., 2016 ). Les interfaces cerveau-machine (BCI) ont réussi à générer des mouvements physiques à partir de signaux cérébraux qui, avec l'entraînement, permettent de naviguer dans un fauteuil roulant informatisé (Bouton et al., 2016 ; Rajangam et al., 2016 ; Sharma et al., 2016 ). Cela pourrait ouvrir la voie à de futurs BCI thérapeutiques permettant aux individus d'utiliser leurs membres et de produire de la parole (Shih et al., 2012 ). L'un des derniers neuroprothèses (Ipsihand) permet à une main paralysée de bouger. L'appareil détecte les signaux électriques cérébraux de l'intention du porteur provoquant un mouvement ultérieur de la main (Bundy et al., 2017 ). Récemment, un programme de neuroréhabilitation de la marche IMC de 12 mois a été utilisé sur 8 patients paraplégiques de la moelle épinière dans le but de restaurer le mouvement. Le programme a utilisé une rétroaction visuelle et tactile continue et la réalité virtuelle en conjonction avec un exosquelette tactile et des actionneurs robotiques contrôlés par EEG pendant la marche (Donati et al., 2016 ). Après l'achèvement du programme, les 8 patients ont signalé des améliorations sensorielles somatiques dans plusieurs dermatomes et une reprise du contrôle moteur volontaire dans les muscles clés en dessous du niveau de la lésion de la moelle épinière (Donati et al., 2016 ). Les résultats ont indiqué la possibilité d'une récupération neurologique due à l'utilisation à long terme de l'IMC qui favorise la neuroplasticité (Donati et al., 2016 ). De plus, l'édition du génome est prometteuse pour remédier aux maladies génétiques et aux troubles neurologiques. Récemment, la protéine d'édition du génome (-27) GFP-Cre a été livrée in vivo dans un cerveau de souris via des nanoparticules lipidiques bioréductibles pour la recombinaison d'ADN (Wang et al., 2016 ).

L'utilisation de la nanotechnologie pour aider les patients atteints de troubles neurodégénératifs est une avancée naturelle dans le monde de la nanotechnologie. Les troubles neurodégénératifs, comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pèsent lourdement sur le système de soins de santé et affectent considérablement la qualité de vie (Schrag et al., 2000 ; Hebert et al., 2003 ). Ce type de troubles est associé à une dégénérescence neurale, provoquant des altérations importantes et pathologiques de la conduction nerveuse qui se manifestent sous la forme d'un trouble neurologique. Par exemple, dans la maladie de Parkinson, il y a une dégénérescence des neurones épineux moyens dans la substantia nigra, ce qui réduit la stimulation des neurones dopaminergiques dans le striatum, ce qui provoque un déséquilibre entre les voies directes et indirectes qui sont liées à l'activité motrice de la personne ( Calabresi et al., 2014 ).

D'un point de vue neurochirurgical, la recherche neuroprothétique antérieure et actuelle a essentiellement suivi une approche mécaniste de la fonction corticale qui convient à la compréhension des processus sensoriels et moteurs. Cependant, une telle approche n'est pas possible pour comprendre les fonctions corticales associatives traitant de la cognition d'ordre supérieur. En effet, les fonctions cognitives d'ordre supérieur fonctionnent sur de multiples réseaux de neurones qui se croisent et sont largement dispersés. Notre compréhension du fonctionnement et de la coopération de ces réseaux dans les zones corticales et sous-corticales est encore insuffisante, tout comme leurs substrats évolutifs. Un autre problème auquel sont confrontés les neurochirurgiens a été l'implantation chirurgicale d'un appareil neuroprothétique qui présente de nombreux défis médicaux. Il s'agit notamment de la mise en place chirurgicale précise d'un appareil neuroprothétique afin d'optimiser ses capacités fonctionnelles. Des études antérieures indiquent que le type d'approche d'implantation neurochirurgicale peut influencer les performances neurobiologiques (Nicolelis et al., 2003 ; Liu et al., 2015 ). Il a également été noté que la vitesse d'insertion d'un appareil neuroprothétique peut affecter la réponse neurobiologique (Biran et al., 2007 ). De plus, les implants d'électrodes chroniques subissent une dégradation. Cette dégradation réduit considérablement l'activité d'enregistrement dans des modèles de primates non humains (Schwartz, 2004 ). L'atténuation du signal des électrodes implantées chroniques est principalement causée par la réponse du tissu cérébral de l'hôte à un objet étranger qui peut entraîner une inflammation microgliale activée et des cicatrices gliales (Nicolelis et al., 2003 ; Polikov et al., 2005 ), entraînant un déplacement des neurones proximaux de la surface de l'électrode implantée. Une autre réponse post-neurochirurgicale rapportée aux dispositifs prothétiques a été la rupture de la barrière hémato-encéphalique entraînant une infiltration de cytokines, de plaquettes et de leucocytes (Polikov et al., 2005 ) dans le SNC, augmentant la réponse inflammatoire et l'oedème subséquent (Schmidt et al., 1993 ). Nous avons développé l'idée d'un dispositif nanocognitif «interface endomyccorhizienne » (ELI) en tant que nouveau type de future neuroprothèse qui vise à faciliter les propriétés du réseau neuronal chez les personnes atteintes de troubles neurodégénératifs. La conception de notre ELI peut surmonter les problèmes de neuroprothèse invasive, d'inflammation et d'infection postopératoires et de dégradation neuroprothétique.

La méthode par laquelle notre ELI est connectée et intégrée aux réseaux neuronaux est basée sur un mécanisme similaire aux endomyccorhizes qui est la forme la plus ancienne et la plus répandue de symbiose végétale (Brundrett, 2002 ). Pendant plus de 400 millions d'années, les endomyccorhizes ont formé environ 80 des interactions plantes terrestres / champignons (Wang et Qiu, 2006 ). Pendant les endomyccorhizes , des faisceaux d'extensions de champignons fongiques appelés mycélium ( hyphes ), également connus sous le nom de shiro , pénètrent dans la racine de la plante où ils forment des spores et des vésicules arbuscules (structures ramifiées) au sein de la structure des cellules racinaires (Figure ( Figure1) .1 ). En raison de sa méthode d'intégration, le mycélium facilite l'absorption minérale de potassium, d'azote, de zinc et de cuivre à la racine de la plante, protégeant contre les infections et conférant une forme physique aux plantes (Sikes et al., 2010 ; Tahat et al., 2010 ). Une autre caractéristique importante des endomyccorhizes est la façon dont le mycélium interagit avec d'autres organismes du sol de manière bénéfique (Tahat et al., 2010 ). Les endomycorhizes peuvent également entraîner des changements anatomiques dans la morphologie des racines des plantes via la colonisation du mycélium (Tahat et al., 2010 ). La colonisation du mycélium peut augmenter la croissance des plantes et réduire l'invasion d'agents pathogènes (Tahat et al., 2010 ).

Figure 1

Le concept de l' endomycorhize et son mécanisme de pénétration dans les cellules racinaires des plantes des racines des plantes, et comment il peut connecter simultanément deux plantes différentes. On pense que cette action transfère des propriétés biologiques entre les plantes, telles que la réponse immunitaire d'une plante à l'autre.

Nous proposons que le principe des endomyccorhizes pourrait être pertinent pour développer un point de croisement entre l'ELI et les réseaux neuronaux. Semblable aux endomyccorhizes, l'ELI sera conçu pour former des toiles, chacune connectant plusieurs neurones ensemble. Cela est nécessaire car les neurones sont connectés à de nombreux autres neurones de sorte qu'un seul neurone peut être impliqué dans plusieurs circuits neuronaux différents. L'ELI fonctionnera pour détecter les potentiels d'action et le transmettre aux neurones auxquels il se connecte. Cela devrait compenser la perte neuronale dans certains troubles neurodégénératifs, tels que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Comment l'ELI fonctionnerait

Le mécanisme de l'ELI est qu'il rechercherait les périkaryas des neurones qui montrent une activité électrique accrue pour s'y attacher ou pour y entrer. L'ELI consistera en une chambre à cations contenant des cations extraits du milieu environnant. Les fibres à mailles ramifiées ont un type spécial de pointe qui est capable de pénétrer la membrane cellulaire d'un neurone (Figure ( Figure2 2 ).

Figure 2

Maillage Nanobot composé d'une chambre centrale de cations qui permet aux cations de pénétrer sélectivement et est capable de les stocker pendant une courte période si nécessaire. Ces cations peuvent être libérés lorsque le signal provient de l'un des neurones connectés via les fibres. Les fibres sont des extensions radiales du maillage qui se connectent à d'autres neurones et les pénètrent pour s'ouvrir à l'intérieur de la cellule. Ils sont capables de détecter le potentiel d'actiton et d'envoyer un signal au champer pour ouvrir les portes de la chambre afin de permettre aux cations de voyager vers chacun des neurones connectés. Les portes de chambre (non représentées) sont des portes reliant la chambre et les fibres qui s'ouvrent lorsqu'un signal est reçu. Remarque: le diamètre des fibres est considérablement amélioré à des fins de présentation visuelle.

Lorsque le potentiel d'action atteint l'extrémité de l'appareil inséré dans la membrane neuronale, l'afflux de cations peut affecter la charge de l'intérieur de la fibre, la rendant plus positive. Ce changement de charge peut être transmis à la chambre, l'activant pour libérer des cations à tous les autres neurones connectés. Comme il est important d'être optimal dans l'utilisation des cations stockés, le flux de cations doit être contrôlé en temps opportun d'une manière qui imite le timing du potentiel d'action normal, alors qu'il doit être suffisamment fort pour passer le seuil de la membrane neuronale pour qu'il puisse déclencher un potentiel d'action et le propager à la fin de l'axone. Afin de permettre le contrôle de la vitesse de libération des cations, les portes de la chambre doivent être conçues de manière à imiter les canaux sodiques naturels à fermeture lente. La pénétrabilité de l'ELI doit être très spécifique aux axones neuronaux, aux somes et / ou aux dendrites. Cela peut être possible en exploitant les propriétés biochimiques des membranes neuronales. Par conséquent, en théorie, nous pouvons être en mesure de cibler des neurones spécifiques dans des régions cérébrales spécifiques. L'ELI pourrait être conçu pour avoir des propriétés de type ligand qui se fixent à des récepteurs spécifiques sur les membranes axonales, les utilisant pour pénétrer la membrane, réalisant ainsi la connectivité. Par conséquent, l'ELI aura le potentiel de détecter les potentiels des neurotransmetteurs dans les membranes cellulaires. En ce sens, les ELI dépendent fonctionnellement du potentiel d'action passant par l'axone de la cellule. Les ELI fonctionnent uniquement pour propager le potentiel d'action et l'envoyer aux neurones auxquels il se connecte, ou il augmente le taux du potentiel d'action qu'ils reçoivent. Ainsi, pas de modification des fonctions normales du neurone, il s'agit plutôt d'une méthode pour retrouver la fonction de la voie neuronale perturbée (par exemple, chez les personnes atteintes de troubles neurodégénératifs).

Le dispositif doit être spécifique aux cellules qu'il cible. Cela peut se faire à deux niveaux. Le premier niveau comprend l'ingénierie des conseils de l'appareil afin qu'ils aient une spécificité de liaison, comme les ligands, à des protéines membranaires spécifiques qui sont différentes selon le type de cellule. De cette façon, l'appareil préférera se lier à ce type requis. L'autre niveau est électrophysiologique: le dispositif doit être conçu de manière à envoyer les potentiels d'action d'envoi à une vitesse qui est juste plus lente que la plage normale de la vitesse du tissu ciblé. De cette façon, si les neurones sont en bonne santé, l'appareil envoie les signaux des neurones pré-appareil aux neurones post-appareil dans la période réfractaire des neurones post-appareil, ce qui n'induira aucune activation supplémentaire indésirable du post-appareil neurone. Si, cependant, les neurones pré-synaptiques sont dégénérés, le potentiel d'action induit par le dispositif atteindra les neurones suivants dans un état de repos.

La présence permanente d'ELI nécessiterait que leur approvisionnement énergétique provienne de processus biologiques des tissus environnants tels que l'énergie thermique ou le flux de fluide, les électrolytes dans les neurones ou les cellules gliales (Senthilnathan et al., 2016 ), ou même l'ATP (Yadav et al., 2015 ).

Administration d'ELI dans les tissus cérébraux

Actuellement, la plupart des dispositifs nanotechnologiques sont livrés à diverses cellules du corps via la circulation sanguine (Felfoul et al., 2016 ). Étant donné que l'existence d'une barrière hémato-encéphalique peut rendre impossible l'apport sanguin de nanoparticules au cerveau, un ELI peut être introduit directement dans le liquide céphalorachidien. Cela serait accompli en injectant l'ELI à travers le toit de l'orbite avec une fine aiguille. Étant donné que les structures méningées bordent le côté endocrânien du toit de l'orbite, il s'agit d'une voie accessible pour pénétrer dans l'espace sous-arachnoïdien avec un minimum de dommages aux structures anatomiques. Lors du perçage du toit de l'orbite, l'aiguille serait insérée d'environ 1 mm dans l'espace sous-arachnoïdien, pénétrant ainsi dans le liquide céphalorachidien. L'ELI ne doit pas flotter ni couler dans l'espace arachnoïdien. Par conséquent, la gravité spécifique de l'ELI devrait être d'environ 1,036 gramme par millilitre. Nous envisageons qu'un ELI se déplacerait dans le CSF, éventuellement avec l'utilisation d'une hélice. Alternativement, les biotechnologistes pourraient faire en sorte que l'ELI se déplace dans l'ensemble du SNC afin de s'attacher à son ou ses sites neuronaux destinés. De plus, une sonde extérieure pourrait être utilisée pour arrêter tout ELI qui ne se trouve pas dans une zone requise.

Réponse immunitaire

L'ELI sera étranger au corps et le système immunitaire est construit pour attaquer des agents étrangers comme celui-ci. Il est possible que le système immunitaire forme une capsule susceptible de perturber la fonction de l'ELI (Zhang et al., 2013 ). Bien que nous ne comprenions pas pleinement les mécanismes du système immunitaire et comment l'inhiber sélectivement, les chercheurs ont utilisé plusieurs méthodes pour «tromper» le système immunitaire afin qu'il n'attaque pas les corps étrangers. Ces méthodes ont été suggérées pour des dispositifs médicaux de différentes tailles. Certains ont utilisé un revêtement cationique pour supprimer la réponse immunitaire (Ma et al., 2011 ). Ils ont fourni des preuves que les poly (alcools β-aminés) ont la capacité d'affaiblir la réponse aux corps étrangers. D'autres chercheurs suggèrent que les hydrogels zwitterioniques, qui sont des hydrogels dont les molécules contiennent deux groupes fonctionnels avec des charges opposées, peuvent inhiber l'encapsulation et la réponse immunitaire au corps étranger pendant au moins 3 mois (Zhang et al., 2013 ). En revanche, Veiseh et al. ( 2015 ) ont montré que les appareils de plus petite taille diminuent la réponse immunitaire par rapport aux plus grands. Ces méthodes, et d'autres, devraient être testées plus en détail dans l'ELI afin de déterminer lequel utiliser et son efficacité avant d'utiliser l'ELI chez l'homme.

Faisabilité d'ELI

Une meilleure compréhension des processus sous-jacents aux réseaux de neurones intersectés et largement dispersés sera vitale pour concevoir un ELI afin de modifier les propriétés du réseau neuronal chez les patients. La recherche actuelle sur les prothèses hippocampiques pour le remplacement et la récupération de la mémoire chez les sujets atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) et d'un traumatisme cérébral est probablement la meilleure réponse à la question de savoir si un tel ELI est réalisable. Jusqu'à présent, des prothèses hippocampiques ont été utilisées sur des rongeurs. Dans une étude animale (rongeurs), les résultats ont indiqué qu'un modèle à entrées multiples et sorties multiples (MIMO) appliqué aux zones hippocampiques CA3 et CA1 aidait au fonctionnement de la mémoire (Berger et al., 2012 ).

Conclusion

Nous proposons que l'ELI est une nouvelle conception neuroprothétique dont la méthode de connectivité et d'intégration avec les réseaux neuronaux est informée par les endomyccorhizes . L'interface avec le système nerveux a été un problème considérable en raison de l'inflammation et de l'infection subséquente, de la dégradation du neuroprothèse et du mouvement indésirable du neuroprothétique. De plus, les récentes innovations en neurologie médicale, en édition génétique et en nano-neurosciences rendent la construction d'un tel ELI possible pour traiter des conditions neurodégénératives.

Les contributions de l'auteur

AS: Initiation du sujet et enquête sur les RCE. Contenu théorique organisé, diagrammes et article édité avec d'autres auteurs. MH: Idée développée conjointement avec les RCE. Contribution à l'analyse théorique de l'article. Aide à la relecture de l'article. A-RS: Contribution à l'analyse théorique de l'article et création de la Figure Figure 1 1 .

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

Références

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